To dage før sit bryllup kører Doug (Justin Bartha) og hans tre venner (Bradley Cooper, Ed Helms og Zach Galifianakis) til Vegas for at holde den vildeste polterabend, men da de tre venner vågner næste morgen med dunkende hovedpine, kan de absolut intet huske.

Alle taler om den snarlige premiere, men det er ikke nok for en gruppe unge, passionerede Star Wars-fans, der sætter sig for at rejse tværs over USA til George Lucas' Skywalker Ranch, hvor de vil bryde ind og se filmen før premieren.

Det mystiske papir indeholder kun række på række af tilsyneladende tilfældige tal. Professor John Koestler (Nicolas Cage) ser dog en gruopvækkende sammenhæng mellem tallene: Dato, sted og dødstal for alle større katastrofer igennem de sidste 50 år.

Gnaverne er en del af et tophemmeligt regeringsprogram og bevæbnet med det sidste nye hi-tech udstyr.

Den lille gruppe af højt specialiserede prøvedyr finder pludselig ud af, at verdens skæbne ligger i deres poter.

Ryan Reanolds spiller den heldige underkuede assistent Andrew, der til sin udelte overraskelse bliver ekspresforlovet med Margaret, som arrogant har pint, plaget og negligeret ham i årevis.

Sådan er det også for den tidligere CIA-agent Claire Stenwick og MI6-agenten Ray Koval. Deres ekspertise er meget efterspurgt, og de er vant til ikke at spørge om motiverne, men bare skaffe resultaterne.

Ordene kommer ud af munden på den lille dreng, Casey er babysitter for, men budskabet stammer fra et helt andet sted. Casey har længe lidt af mareridt, hvori der optræder en lille dreng med mørke, indsunkne øjne og et barnefoster, der virker skræmmende på hende.